中藥噴劑的發(fā)展及相關(guān)顆粒測(cè)試淺析

濟(jì)南微納顆粒儀器股份有限公司 

任中京 付善任

摘要：本文綜述了中藥噴劑的特點(diǎn)及分類，噴劑及相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，并介紹了噴劑的質(zhì)量控制方法，著重探討了霧滴顆粒大小的檢查手段。

關(guān)鍵詞：噴霧劑；顆粒測(cè)試；激光粒度儀

1. 醫(yī)藥噴劑的行業(yè)現(xiàn)狀

醫(yī)藥噴劑近年來發(fā)展較快，其作用機(jī)理及低毒副作用受到越來越多人的青睞，包裝容器、生產(chǎn)設(shè)備、工藝與技術(shù)等也不斷改進(jìn)，應(yīng)用范圍、產(chǎn)品種類不斷增加。作為肽類及蛋白類藥物非注射給藥系統(tǒng)的一種，醫(yī)藥噴霧劑越來越受到研究者的重視，目前廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。【1,2】

氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑是密切聯(lián)系又有巨大差異的三種劑型。氣霧劑靠拋射劑驅(qū)動(dòng)；粉霧劑依賴人呼吸作動(dòng)力，以吸入為主；噴霧劑則是一種獨(dú)特的劑型，有霧化給藥的優(yōu)勢(shì)及特點(diǎn)，還避免了使用拋射劑，特別使用于皮膚、黏膜、肢體表面、腔道等部位給藥。隨著近幾年來氣霧劑拋射劑氟利昂禁用，很多氣霧劑產(chǎn)品也在學(xué)習(xí)噴霧劑的工藝思路，噴霧劑得到了較快的發(fā)展。

中藥噴劑是中國特有的劑型，即可發(fā)揮中醫(yī)藥組方的優(yōu)勢(shì)，又可展示細(xì)微液滴遞藥的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用方便，療效確切，得到普遍認(rèn)可。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2007-02底，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)了43張中藥噴霧劑注冊(cè)證，其中燒傷噴霧劑3張，口腔炎噴霧劑4張，是同品種中申報(bào)最多的，其余品種均各對(duì)應(yīng)一張批文。從品種的角度，我國中藥噴霧劑種類很多，品種覆蓋范圍較廣，與化學(xué)藥品噴霧劑產(chǎn)品不相上下【3】，從實(shí)際角度來說，中藥噴劑有以下幾個(gè)特點(diǎn)。

1. 適應(yīng)癥分布較廣。所有中藥噴霧劑品種中以治療口腔和咽喉炎的最多，有11個(gè)：活血止痛、治療跌打損傷的7個(gè)，治療心絞痛的3個(gè)，燒燙傷的4個(gè)，鼻炎的4個(gè)，婦科用藥3個(gè)，感冒藥4個(gè)，痔瘡1個(gè)，皮膚病1個(gè)。體現(xiàn)了中藥的特色和專長。用法以外用和腔道為主。

2. 配方粗糙，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高。由于噴劑多以溶液、混懸液、乳液等形式遞送，配方相對(duì)簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制指標(biāo)較化學(xué)藥品噴劑要寬泛粗糙。

3. 品種規(guī)模小，無巨無霸產(chǎn)品。38個(gè)品種分布在35家藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)值和利潤微薄，在企業(yè)中與其他品種相比一般無足輕重。

2. 中藥噴劑的發(fā)展前景

中藥傳統(tǒng)的湯劑、散劑已經(jīng)越來越難以適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的生活方式和臨床應(yīng)用的需要，各種新開發(fā)的劑型在某種程度上已經(jīng)替代中藥飲片的使用。在我國，中藥噴劑起步雖晚，但發(fā)展較快。今年來，隨著中藥行業(yè)的發(fā)展，噴霧容器日趨完善，中藥噴劑的制備工藝日趨成熟，在局部、全身、呼吸道疾病治療等方面應(yīng)用更加廣泛，充分顯示其獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，以成為了中藥藥劑領(lǐng)域的一個(gè)重要分支。

2.1新的拋射系統(tǒng)

傳統(tǒng)的拋射劑為氟利昂，因其對(duì)臭氧層的破壞而被禁止使用。國內(nèi)外各大制藥公司對(duì)新型拋射劑進(jìn)行了大量的研究【4.5】，主要集中在不含氯的氟帶烷烴及低分子量可液化的烷烴。前者可用于吸入用氣霧劑的拋射劑；后者僅限用于外用或環(huán)境消毒、殺菌用氣霧劑，其中局部應(yīng)用的有治療燒傷、小創(chuàng)傷、感染、哮喘、殺菌消毒、各種皮膚疾患等的氣霧劑。國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于藥用氣霧劑的跑設(shè)計(jì)和有七氟丙烷、四氟乙烷及二甲醚等。

2.2新的產(chǎn)品

氣霧劑產(chǎn)品已從原來哮喘治療藥物增加到抗生素藥物、心血管藥物、抗病毒藥物、鎮(zhèn)痛藥物、鎮(zhèn)靜藥、外用消炎鎮(zhèn)痛藥、植物激素類藥物氣霧劑等【6-9】。氣霧劑用于肽類及蛋白類藥物的吸入或鼻腔給藥，從而代替注射給藥途徑的研究也越來越多。目前，國際上正在研究將藥物與拋射劑在耐壓容器中混合后，將混懸液直接經(jīng)閥門充入氣霧劑容器中的工藝，而中成藥氣霧劑研究也是一個(gè)熱點(diǎn)。

2.3肺部給藥藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度

       經(jīng)肺吸入的藥用氣霧劑需對(duì)藥物經(jīng)肺吸入的量進(jìn)行量化，氣霧劑粒子在肺部的分布及達(dá)到肺深部的量（肺部生物利用度）對(duì)其療效有重要影響，因而在生物利用度方面及肺部給藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究越來越多。肺部給藥吸收促進(jìn)劑的研究包括促進(jìn)劑的選擇、作用原理、毒性、刺激性等，利用脂質(zhì)體、蛋白、微球及高分子材料來延長藥物在肺部停留時(shí)間及釋放時(shí)間。

2.4新的耐壓包裝系統(tǒng)、粉末吸入劑及氣霧劑附加裝置

       目前研究重點(diǎn)在新的閥門系統(tǒng)、劑量調(diào)節(jié)閥、手動(dòng)閥裝置、兩元罐裝置、自動(dòng)吸入觸動(dòng)裝置、新粉末吸入裝置等方面。

2.5氣霧劑容器

       可用于氣霧劑容器的材料有馬口鐵、鍍鋅鐵、鋁、樹脂、橡膠、玻璃以及復(fù)合材料等，氣霧劑容器的結(jié)構(gòu)（如整體、二片式、三片式、雙層容器、二重容器）、規(guī)格、外形和功能等方面的研究也有進(jìn)展。樹脂、橡膠等材料制作的氣霧劑容器也正逐步為人們所認(rèn)知、接受，也將會(huì)有新的發(fā)展。

3. 中藥噴劑的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

3.1困難和挑戰(zhàn)

   3.1.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)  中藥噴霧由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和成分的復(fù)雜性，困難重重【10】。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品質(zhì)量的標(biāo)尺，沒有高嚴(yán)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，就很難談及中藥噴劑的大發(fā)展。

   3.1.2 吸收和作用機(jī)理 譬如比用噴霧劑對(duì)于鼻腔纖毛運(yùn)動(dòng)的影響和鼻粘膜毒性、外用噴霧劑的經(jīng)皮過程等[11]。

   3.1.3配方和工藝 配方涉及到藥效的合理而科學(xué)認(rèn)定；工藝則設(shè)計(jì)活性成分的富集、保護(hù)和遞送，還送容器、閥門、遞送泵、材料等多重因素影響。

3.2機(jī)遇和前景

   3.2.1機(jī)遇 中藥噴霧面臨著機(jī)遇：①霧化給藥的形式獨(dú)特而不可替代，工藝先對(duì)簡(jiǎn)單[12]；②氣霧劑由于拋射劑替代問題遭遇困境；③粉霧劑在微粉化、穩(wěn)定性、遞送可靠性方面都有難以克服的障礙；④與化學(xué)藥品比：安全且配方來源廣泛。

   3.2.2前景 良好的機(jī)遇使重要噴霧成為近年研發(fā)的熱點(diǎn)。其具有廣闊的前景：①中藥噴劑近幾年會(huì)有巨大發(fā)展，噴霧劑將成為霧化給藥體系的主導(dǎo)。②適宜于噴劑的活性組分和天然提取物成批涌現(xiàn)。植物化學(xué)的飛速發(fā)展，發(fā)掘了眾多活性組分或提取物，可考慮采用噴霧劑發(fā)揮獨(dú)特遞送效果。如鬼臼素噴霧劑[13]。③名優(yōu)特中藥改為噴霧劑是捷徑。有人利用蜂膠成膜性快，殺菌性強(qiáng)及促進(jìn)黏膜新生的作用，佐以其它成分，職稱噴霧劑方式，治療口腔潰瘍[14]。復(fù)方土牛膝口腔噴霧劑[15]，清開靈噴霧劑[16]都是正在研發(fā)的例子。④中藥噴劑將首先在口腔咽喉炎、鼻炎、燒燙傷、感冒等治療領(lǐng)域獲得突破。

4.中藥噴劑的質(zhì)量控制

《中國藥典》規(guī)定溶液型噴霧劑藥液應(yīng)澄清，乳劑型噴霧劑液滴在介質(zhì)中應(yīng)分散均勻，混懸型噴霧劑藥物細(xì)粉與附加劑充分混勻。非定量閥門噴霧劑應(yīng)作噴射速率、噴出總量檢查，定量閥門噴霧應(yīng)作每瓶總掀次、每掀噴量或每掀主藥含量檢查，吸入用混懸噴霧劑應(yīng)作粒度檢查。詳見附件一。這里著重介紹一下噴劑粒度檢查的方法及意義。

吸入用氣霧劑的生成及其在人肺部的沉積取決于許多因素，如氣霧劑顆粒的理化性質(zhì)、釋藥裝置的設(shè)計(jì)原理和特性、患者的呼吸模式以及人肺部的形態(tài)等。氣霧劑特性包括顆粒的大小分布、氣霧速度和呼濕性等，中國藥典2010年版二部附錄中規(guī)定供吸入用的藥物氣霧劑的粒徑應(yīng)小于10μm。目前吸入劑粒度分布的測(cè)定方法有顯微鏡測(cè)定法、慣性撞擊器法、激光散射測(cè)定法、飛行時(shí)間空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)定法。

顯微鏡測(cè)定法是最古老、最直接的顆粒大小測(cè)定方法，也是唯一可以觀察和測(cè)量單個(gè)顆粒的方法，是測(cè)量粒度的最基本方法。其中光學(xué)顯微鏡的測(cè)試范圍在0.3-200μm，透射電子顯微鏡的測(cè)試范圍在1nm-5μm，掃描電子顯微鏡的測(cè)試范圍是大于10nm。顯微鏡法測(cè)量的樣品量極少，取樣和制樣時(shí)，要保證樣品有充分的代表性和良好的分散性。但由于其取樣太少，很難代表所測(cè)顆粒的平均水平。

慣性撞擊器法是利用慣性撞擊的原理，按粒徑大小分離藥物顆粒的方法，與其他方法相比，能對(duì)不同粒徑范圍內(nèi)的活性藥物成分予以定量，所測(cè)定的霧滴大小分布系指從吸入器中釋放的其空氣動(dòng)力學(xué)霧滴直徑小于一定大小的藥物占每劑藥物含量的比率。

儀器裝置  如下圖一所示。

圖一 霧滴（粒）分布測(cè)定裝置圖

A：橡膠接口，連接吸入裝置。B：模擬喉部，由改進(jìn)的50ml圓底燒瓶制成，入口為29/32磨口管，出口為24/32磨口塞。C：模擬頸部。D：一級(jí)分布瓶，由24/29磨口100ml圓底燒瓶制成，出口為14/23磨口管。E：連接管，由14口磨口塞與D連接。F：出口，接流量計(jì)，上有塑料螺紋帽（內(nèi)含墊片）使E與F密封。G：噴頭，由聚丙烯濾器制成，濾器底部有4個(gè)直徑為1.85mm±0.125mm的噴孔，噴孔中心有一直徑為2mm、凸出2mm的凸出物。H：二級(jí)分布瓶，24口250ml錐形瓶。

撞擊器法是目前吸入制劑體外霧滴分布測(cè)定最經(jīng)典的方法，也是各國藥典評(píng)價(jià)吸入制劑霧滴分布推薦使用的方法。但工作量大、耗費(fèi)時(shí)間，其中空氣流速是影響測(cè)定的主要因素。

飛行時(shí)間空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布測(cè)試方法是通過精密的飛行時(shí)間技術(shù)來實(shí)時(shí)測(cè)量粒子的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑。其粒徑測(cè)量范圍達(dá)到0.5-20μm。由于基于飛行時(shí)間的空氣動(dòng)力學(xué)粒徑計(jì)數(shù)僅僅與粒子形狀相關(guān)，從而避免了折射系數(shù)的干擾。

激光散射測(cè)定法主要是利用激光粒度儀進(jìn)行測(cè)試。激光粒度儀是根據(jù)激光散射原理。當(dāng)入射光照射在顆粒上會(huì)散射出一定頻率的散射光，這種散射光與顆粒的粒徑有關(guān)，對(duì)散射光進(jìn)行有關(guān)計(jì)算即可得出顆粒的粒度信息。

激光散射法是目前應(yīng)用最廣泛的粒度測(cè)試方法，其優(yōu)點(diǎn)包括：1.測(cè)量范圍廣，可以測(cè)量微米至納米級(jí)的顆粒，這也正是當(dāng)今粒度測(cè)試涉及的主要區(qū)間；2.由于光的透射性，可以實(shí)現(xiàn)非接觸測(cè)試，對(duì)被測(cè)樣品的干擾很小，從而減小了測(cè)試的系統(tǒng)誤差；3.激光散射法中，光電轉(zhuǎn)換元件的響應(yīng)時(shí)間很短，可以實(shí)現(xiàn)快速測(cè)試；4.激光散射法與計(jì)算機(jī)配合使用，易于實(shí)現(xiàn)測(cè)試過程的自動(dòng)化；5.重復(fù)性好，平均粒徑的典型精度可達(dá)1%以內(nèi)；6.操作簡(jiǎn)便。

激光粒度儀集成了激光技術(shù)、現(xiàn)代光電技術(shù)、電子技術(shù)、精密機(jī)械與計(jì)算機(jī)技術(shù)等，是目前顆粒測(cè)試領(lǐng)域的主要儀器。其中在噴霧粒度分布的測(cè)試中，國內(nèi)代表產(chǎn)品為濟(jì)南微納公司生產(chǎn)的Winner311xp。該款儀器是專門針對(duì)霧滴粒度測(cè)定而專門設(shè)計(jì)開發(fā)的臺(tái)式噴霧激光粒度儀，采用了激光散射原理，進(jìn)行不接觸測(cè)量，具有重復(fù)性好，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)。Winner311xp的測(cè)試范圍在0.1-100μm，且準(zhǔn)確性、重復(fù)性誤差都小于3%。Winner311xp采用的是半導(dǎo)體激光器，波長為650nm，且儀器采用了管式開放結(jié)構(gòu)，保障噴霧場(chǎng)的通暢，不易污染，易于清洗。其工作原理如下圖二：

圖二：微納激光粒度分析儀工作原理框圖

A：紅點(diǎn)狀激光器，波長650nm。B：擴(kuò)束鏡。C：付氏鏡。D：透鏡。E：大透鏡。F：小探頭。G：大探頭。

Winner311xp全量程采用Mie氏散射原理及無約束自由反演技術(shù)，對(duì)任意分布的顆粒群均可給出真實(shí)的結(jié)果，有效的提高了儀器的實(shí)用性。采用了傅里葉變換專利技術(shù)、單光束雙鏡頭技術(shù)和設(shè)計(jì)多角度輔助探測(cè)器，能夠有效采集測(cè)試量程所對(duì)應(yīng)的各個(gè)角度的散射光，實(shí)現(xiàn)全量程內(nèi)的測(cè)試準(zhǔn)確度和可靠性。用戶還可以在測(cè)試過程中自定義分析參數(shù)，根據(jù)粒徑求百分比，根據(jù)百分比求粒徑或根據(jù)粒徑區(qū)間求百分比，以滿足對(duì)粒度測(cè)試的不同的表征方式。[17]

使用激光粒度儀測(cè)試霧滴的粒度分布操作簡(jiǎn)單，且結(jié)果準(zhǔn)確，目前也逐步為大多數(shù)企業(yè)所接受，越來越多的企業(yè)開始使用激光粒度儀來進(jìn)行顆粒的粒度控制。

5.總結(jié)

中藥噴劑以其劑量小、療效快、使用方便的特點(diǎn)，及定位靶向的作用，和能夠適用于治療上呼吸道疾病、各種腔道疾病、外傷內(nèi)傷以及全身性疾病，成為了中藥治療急癥的一條新途徑。我國藥學(xué)工作者近年來在這方面也做了很多的研究工作，已有一批產(chǎn)品投放市場(chǎng)，并取得了較好的經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益。

當(dāng)然，中藥噴劑的優(yōu)勢(shì)要在臨床上充分發(fā)揮出來，仍有大量工作要做，例如中藥噴劑的研究應(yīng)在中藥配方和工藝優(yōu)選上加大功夫。中藥配方不僅考慮功能主治，還應(yīng)考慮藥味、藥效、藥量、所含成分的活性，選擇少而精的藥物，制備方法上不僅考慮去粗存精的傳統(tǒng)工藝，還應(yīng)考慮提取有效部位的或有效成分的特殊工藝，選擇先進(jìn)合理的工藝流程，才有可能制備出劑量小、藥效強(qiáng)、色澤淺的中藥噴劑，以保證其臨床療效。我們相信，只要采取科學(xué)的方法，積極運(yùn)用先進(jìn)的高新技術(shù)，中藥噴劑的新品種會(huì)不斷涌現(xiàn)，以滿足臨床用藥的需要，逐步解決中藥治療急癥的難題。

在噴劑霧滴粒度測(cè)試方面，激光粒度儀的應(yīng)用也會(huì)隨著中藥噴劑行業(yè)的發(fā)展而使用的越加頻繁，以其在粒度控制方面的優(yōu)勢(shì)使得噴劑得到更好的粒度控制，達(dá)到更好的療效。

 

 

 

 

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